缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防怎么做？指南给你支招！
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缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型，占比超80%。循证而有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组组织相关专家结合近8年来我国的临床实践和国内外相关的循证医学证据，更新制订了《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》。
在中国卒中学会脑出血微创治疗分会成立大会暨第一届学术年会上，郑州大学第一附属医院许予明教授对新版指南做了重点解读和进展汇报，强调了新版指南更加重视全程管理，生活方式与行为的改变，分型和依从性。接下来一起跟随许教授的脚步，看看有哪些重点内容与进展呢？
许予明教授强调，要积极控制干预危险因素（高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟，睡眠呼吸暂停、高同型半胱氨酸血症和不良生活方式），有利于缺血性卒中和TIA的预防，提高患者生活质量。新版指南做了相关建议更新，尤其是对于高血压的控制目标、极高危缺血性卒中的定义和预防治疗等方面更新意义重大。
重点变化：新版指南补充更新了更多高质量循证依据，提示强化降压降低脑血管病患者卒中复发趋势，增加了二级预防更积极地血压控制目标：如患者能耐受，推荐收缩压降至130 mmHg以下，舒张压降至80 mmHg 以下（Ⅰ级推荐，B级证据）。许予明教授表示，该血压控制目标是向国际标准看齐，同时大量证据也表明降压治疗可以显著降低卒中复发风险， 并与收缩压下降幅度相关。1）既往未接受降压治疗的缺血性卒中TIA患者，发病数天且病情稳定后如果收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，如无绝对禁忌，可启动降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）
2）既往有高血压病史且长期服药的缺血性卒中或TIA 患者，如无绝对禁忌，发病数天且病情稳定后可以重新启动降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；对于血压<140/90 mmHg 的患者，启动降压治疗的获益并不明确（Ⅱ级推荐，B 级证据）
3）对于由颅内大动脉狭窄（70%~99%）导致的缺血性卒中或TIA患者，如患者能耐受，推荐收缩压降至140 mmHg以下，舒张压降至90 mmHg以下（Ⅱ级推荐，B级证据）
许予明教授指出，新版指南首次新增极高危缺血性卒中定义，强调更多患者符合标准，应及时启动联合降脂治疗，重视依从性。定义：卒中+1个主要ASCVD/卒中+多个高危因素目标值：LDLC≤在1.8 mmol/L或将LDLC降幅≥50%患者类型：合并颅内外大动脉粥样硬化证据的非心源性缺血性卒中或TIA患者/极高危缺血性卒中患者时机：给予最大耐受剂量他汀治疗基础上，不达标者及时启动联合治疗依从性评估：每3~12个月评估降脂药物治疗的依从性1）对于非心源性缺血性卒中或 TIA 患者，LDLC 水平≥2.6 mmol/L（1 000 mg/L），推荐给予高强度他汀治疗，以降低卒中复发风险（Ⅰ级推荐，A 级证据）
2）对于合并颅内外大动脉粥样硬化证据的非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐给予高强度他汀治疗，需要时联合依折麦布，将 LDLC 水平控制在1.8 mmol/L（700 mg/L）及以下或将LDLC 水平降低50%及以上，以降低卒中和心血管事件风险（Ⅰ级推荐，A级证据）
3）对于极高危缺血性卒中患者，若给予最大耐受剂量他汀治疗后，LDLC 仍高于1.8 mmol/L，推荐与依折麦布联合应用（Ⅰ级推荐，B级证据）
针对他汀与依折麦布联合治疗后，LDLC水平仍未达到目标水平的患者，许予明教授推荐联合使用PCSK9抑制剂治疗以预防ASCVD事件发生。而对于他汀不耐受或他汀治疗有禁忌证的患者，根据LDLC水平目标值，可考虑使用PCSK9抑制剂或依折麦布。另外， 新版指南尤其重视依从性与安全性，许予明教授特别指出合并高胆固醇血症的缺血性卒中或TIA患者，在启用他汀类药物4~12周后，应根据空腹血脂水平和安全性指标（肝转氨酶和肌酶）评估使用降低LDLC药物的治疗效果和调整生活方式，之后每3~12个月基于需要根据药物调整情况评估药物治疗的依从性和安全性。会议上许予明教授强调，临床医生应该特别重视对卒中患者糖代谢状态的筛查（Ⅱ级推荐，B级证据），甚至应该作为Ⅰ级推荐，因为糖尿病、糖尿病前期或胰岛素抵抗是缺血性卒中复发或死亡的独立危险因素。关于筛查方法，急性期应用HbA1c筛查糖尿病和糖尿病前期；而对于无明确糖尿病病史或未明确诊断糖尿病的患者，在急性期后推荐接受OGTT 筛查糖尿病前期和糖尿病。干预措施方面，许予明教授特建议对患者进行生活方式干预、营养支持、糖尿病自我管理教育和降糖药物的综合治疗。可考虑选择已被证明对降低心脑血管事件风险有益的GLP1受体激动剂、SGLT2 制剂等新型降糖药物。生活方式的干预是新版指南特别强调的，包括饮食营养、身体活动、饮酒和肥胖四个方面的针对性干预，应引起重视。
▌饮食与营养
许予明教授建议缺血性卒中或TIA患者膳食种类应多样化，能量和营养的摄入应合理，增加食用全谷、豆类、水果、蔬菜和低脂奶制品，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入（Ⅰ级推荐，B级证据）。另外，推荐食用含钾代盐，有益于降低血压，从而降低卒中复发风险（Ⅰ级推荐，B级证据）
▌身体活动
具有活动能力的缺血性卒中或TIA患者，急性期后推荐进行每周至少3~4 次、 每次至少10 min 的中等强度（如快走）或每周至少2次、每次至少20 min的有氧运动（如快走、慢跑）（Ⅰ级推荐，B级证据）；不推荐对中度（NIHSS 评分5~12分）亚急性缺血性卒中患者进行有氧运动训练（Ⅱ级推荐，B级证据）
▌饮酒和肥胖
关于饮酒，指南推荐缺血性卒中或TIA患者戒酒或减少酒精摄入量。对尚未戒酒者，饮酒量应适度，男性每日酒精摄入量不超24 g，女性减半。对于超重或肥胖的缺血性卒中或TIA患者，减重可以改善动脉粥样硬化性心脑血管疾病的风险。许予明教授指出新版指南首次撰写“病因诊断评估”章节，对于缺血性卒中或TIA患者，积极推荐完善病因分型以指导指定二级预防最佳策略（Ⅰ级推荐，B级证据），其中TOAST分型应用最广泛。
另外，中国CISS分型包含病因诊断和发病机制诊断具有独特优势（图2）。
新指南推荐多种影像学、心脏节律与结构检查及血液学检查等方式用于缺血性卒中或TIA患者的病因评估。颅内外血管评估对于明确病因及后续干预措施非常重要。新版指南针对病因的药物和非药物治疗以及医疗服务质量等进行了全方位系统更新，旨在为我国缺血性卒中和TIA二级预防的临床实践提供循证的规范性指导。许予明教授从药物干预和非药物干预两个大方向进行了重点介绍。
▌抗血小板治疗
1）推荐给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中及其他心血管事件的发生（Ⅰ级推荐，A级证据）2）阿司匹林（50~325 mg）或氯吡格雷（75 mg）每日单药治疗均可以作为首选抗血小板药物。阿司匹林（25 mg）+缓释型双嘧达莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B 级证据）许予明教授对于发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS 评分≤3 分）或高风险TIA（ABCD2 评分≥ 4 分）患者，给出了分类建议：
- 如无药物禁忌，推荐给予氯吡格雷（75 mg）联合阿司匹林（75~100 mg）双联抗血小板治疗21d（首次剂量给予氯吡格雷负荷剂量300 mg 和阿司匹林75~300 mg），后改为单药抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）
- 有条件的医疗机构推荐进行 CYP2C19 基因快检，明确是否为 CYP2C19 功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（Ⅰ级推荐，B级证据）
- 如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，推荐给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗21 d，此后继续使用替格瑞洛（90 mg，2次/d）单药治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）
▌合并有颅内、外动脉狭窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板药物治疗
针对此类患者，应根据不同情况，结合单抗、双抗和三抗治疗，并适时调整。
- 对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤5 分）或高风险TIA（ABCD2 评分≥4 分）患者，且伴有同侧颅内动脉轻度以上狭窄（狭窄率>30%），推荐给予阿司匹林联合替格瑞洛（90 mg，2 次/d），双抗治疗30 d后改为单药抗血小板治疗。但是，许予明教授特别强调，临床医师应充分权衡该方案治疗带来的获益和出血风险。
- 而对于发病 30 d 内伴有症状性颅内动脉严重狭窄 （狭窄率 70%~99%）的缺血性卒中或 TIA 患者，推荐给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗 90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷单药可作为长期二级预防用药
三抗治疗：对伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（狭窄率50%~99%）或合并有两个以上危险因素的TIA或非急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他唑，联合阿司匹林或氯吡格雷个体化治疗。但是，许予明教授并不推荐非心源性TIA及缺血性卒中患者常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷或三联抗血小板治疗。
▌心房颤动
许予明教授表示无论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动，均推荐口服抗凝药物以减少卒中复发。推荐使用华法林或新型口服抗凝剂抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件，华法林的目标剂量是维持INR在2.0~3.0。若不能接受抗凝治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗，也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，但应注意出血风险。
▌心脏瓣膜病
对合并瓣膜性心房颤动患者（即中重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜病合并心房颤动）的缺血性卒中或TIA患者，他推荐使用华法林抗凝治疗以降低卒中风险；对合并主动脉瓣或非风湿性二尖瓣病变（如二尖瓣环钙化或二尖瓣脱垂）的缺血性卒中或TIA患者，如果没有心房颤动或其他抗凝指征，许教授推荐抗血小板治疗。对于植入生物瓣膜的缺血性卒中或TIA患者，没有心房颤动及其他抗凝指征，瓣膜置换术后推荐华法林抗凝3~6个月，然后长期使用阿司匹林抗血小板治疗。症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA 的非药物治疗
▌颈动脉颅外段狭窄
对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄（70%~99%）和中度狭窄（50%~69%）的患者，如果预期围手术期死亡和卒中复发风险<6%，推荐进行CEA或CAS治疗。其中许予明教授特别推荐，可将CEA作为首选，与国际标准一致。当颈动脉颅外段狭窄率当颈动脉颅外段狭窄率<50%时，不推荐行CEA或CAS治疗，但是许予明教授也特别强调：对于年龄≥70 岁的缺血性卒中或 TIA 患者，考虑进行颈动脉重建术时，总体CAS风险高于CEA，可个体化选择术式，而对近期（120 d内）颈动脉动脉粥样硬化性狭窄或闭塞导致TIA或同侧缺血性卒中的患者，并不推荐颅外颅内搭桥手术。
▌颅内动脉狭窄
对症状性颅内动脉粥样硬化性重度狭窄（70%~99%）患者，并不建议球囊成形术或支架置入术作为该类患者的初始治疗方案，即使患者在卒中或TIA发作时已服用抗血小板药物，经严格和谨慎评估后可考虑给予球囊成形术或支架成形术，但是其作为内科药物治疗的辅助手段有效性尚不明确。但是，许予明教授指出药物支架与裸支架相比可能会降低远期支架内再狭窄及卒中事件发生风险。
▌卵圆孔未闭
对伴有 PFO 的病因不明的缺血性卒中患者，许予明教授推荐多学科（患者、神经 科与心脏科医师）参与全面评估，以排除其他机制导致的卒中，共同决策PFO封堵或药物治疗。对于18~60岁伴有PFO经全面评估仍病因不明的缺血性卒中患者，如PFO具有高危解剖特征（房间隔瘤或大量右向左分流），可选择经导管封堵PFO以预防卒中复发。若不适宜经导管封堵 PFO 的患者，合并深静脉血栓或肺栓塞，推荐抗凝药物治疗
▌动脉夹层
对颅外颈动脉或椎动脉夹层导致缺血性卒中或TIA患者，抗栓治疗至少 3~6个月以预防卒中复发或TIA。对发病3个月内的颅外颈动脉或椎动脉夹层导致的缺血性卒中或TIA患者，使用抗血小板药物或华法林预防卒中或TIA复发是合理的。若使用最佳药物治疗但仍出现明确的卒中复发事件时，可考虑支架植入术。对颅内动脉夹层导致的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物治疗，但需注意监测出血风险。
▌合并未破裂颅内动脉瘤
许予明教授针对医生和患者都尤为关注的小动脉瘤抗凝治疗是否安全给出了答复，他明确指出伴有小的未破裂动脉瘤（最大直径< 10 mm）的缺血性卒中或TIA患者，抗血小板治疗可能是安全的。
▌颅内出血后抗栓药物的使用
对应用抗栓药物过程中发生脑出血的缺血性卒中或TIA患者，应评估患者接受抗栓治疗潜在的风险和获益，决定是否抗栓治疗及其方案。
各国指南所推荐的缺血性卒中和TIA的治疗建议只有在良好的依从性下才能更好地发挥效果，带来患者临床结局的改善。许予明教授指出，二级预防药物依从性与长期管理部分是新版指南特别强调之处也是该指南特点之一。
- 对于诊治缺血性卒中或TIA患者的医疗机构，应建立医疗质量监测和持续改进系 统，以提高医疗机构及医护人员对二级预防指南的依从性。
- 建议实施多层面的干预措施（包括临床路径、预先设定的诊疗方案、质量协调员监督、关键绩效指标监测和反馈）等以提升院内临床医生对二级预防等指南推荐建议的依从性。
- 基于指南的标准化二级预防干预可能对缺血性卒中或TIA患者长期药物依从性有效；有条件的话可应用数字化的诊疗决策系统进行药物治疗和生活方式干预从而提升患者的依从性，减少复发风险。
新版指南为神经科医生提供了针对缺血性卒中和TIA合理、循证的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性卒中和 TIA患者的复发、致残和死亡，降低疾病负担。但目前仍有部分证据等级较低，因此最后许教授也呼吁开展更多相关RCT研究，为我国缺血性卒中/TIA的诊疗之路添砖加瓦，造福更多的患者和家庭。
