2001年，西立伐他汀因可致横纹肌溶解症等严重不良反应而退市，他汀的风险/获益比话题也引起了广泛的关注。美国食品与药物管理局（FDA）曾多次修订有关他汀的警示，如2010年3月和2011年9月，FDA 分别根据SEARCH研究的结果就辛伐他汀80 mg剂量增加肌病风险发出警告及限制使用辛伐他汀80 mg。

2012 年2 月，FDA 发表声明要求他汀类药物更改安全性标签，由于他汀所致严重肝损很罕见，且在个体中难以预测，定期监测肝酶在发现或预防严重肝损方面价值有限，故FDA删除了服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的建议，推荐在他汀类药物治疗前和有临床指征时再行监测。

此外，基于近期发表的多项研究及荟萃分析，FDA要求在他汀说明书中应指出他汀可能导致潜在的非严重性和可逆性认知副作用如记忆力减退，还可能导致血糖和糖化血红蛋白（HbA_1c）水平升高。

此后，FDA 还曾就洛伐他汀联合伊曲康唑可能导致横纹肌溶解症等发出过警示。

国家食品药品监督管理总局（CFDA）、欧洲药品管理局（EMA）等也多次修改他汀类药物说明书或提出类似的临床用药警示，提示相关人员关注他汀的不良反应。

目前认为，他汀不良反应主要集中于对肝肾功能、肌肉症状、血糖、认知功能、肿瘤等的影响。

肝功能

目前认为大多数患者对他汀类药物的耐受性良好，不良反应通常较轻且短暂，肝脏损害少见，严重肝脏损害罕见。基线时无肝酶异常的患者可以安全使用他汀类药物；非酒精性脂肪肝（NAFLD）、丙肝等肝酶轻度升高的患者使用他汀也能明显获益，他汀类药物可以用于这些有肝脏疾病的患者。由于他汀类药物引起肝酶异常的概率与安慰剂相似，即使肝酶轻度升高，继续使用相同剂量的他汀类药物，肝酶通常会自行降至正常。FDA对于他汀类药物的安全声明中推荐：他汀类药物引起的严重肝脏毒性事件为罕见的特异反应，监测肝酶对发现严重肝脏损害无帮助，使用他汀类药物后无需定期检测肝酶。

肾功能

他汀是否会造成急性肾损伤目前尚无定论。2013 年一项发表于《英国医学杂志》（BMJ 2013,346: f880）的研究提示，接受高强度他汀治疗4个月与急性肾损伤风险升高34%相关。然而PROVE IT-TIMI 22 研究及AtoZ研究则提示接受高强度及中等强度他汀治疗患者肌酐升高，但与对照组相比差异无统计学意义。还有研究提示在冠状动脉介入治疗围手术期给予他汀治疗具有减少造影剂肾病、保护肾功能的作用。故此不良反应有待进一步研究。

肌肉症状

他汀应用期间出现他汀相关肌肉症状（SAMS）的发生率报告不一，有综述[J Am Coll Cardiol 2016, 67(20):2395]指出，10%~25%患者在他汀治疗期间报告出现肌痛、抽筋及隐痛等SAMS，在曾使用过他汀的患者中此比例高达60%，但大部分SAMS患者不会出现肌酸激酶升高，包括肌痛（肌酸激酶正常至明显升高）和（或）横纹肌溶解（肌酸激酶约2000 U/L或＞10倍正常上限）。当体弱伴有肌痛与肌酸激酶升高时，可考虑为肌炎。根据不同研究报道，他汀相关横纹肌溶解（肌酸激酶升高＞10倍正常上限）发生率仅为0.6~1.2/10000人·年左右。

近期发布的ASCOT-LLA 研究显示出了另一有趣的结果，当患者和医生都不知道是否使用他汀治疗时，阿托伐他汀组和安慰剂组的SAMS年发生率接近，分别为2.03%和2%。在揭盲后阿托伐他汀组SAMS年发生率更高（1.26%对1%）。也就是说服用他汀后患者报告的SAMS更可能是“反安慰剂效应”，是患者对SAMS的预期而非他汀本身引起，所以医生在提醒患者他汀SAMS时不应过分强调，以免患者因预期SAMS的发生而出现症状。

血糖

他汀对血糖的影响近年逐渐被学界所认识，《柳叶刀》杂志（Lancet 2010, 375: 735）发表的对13项安慰剂对照试验、9万余例患者进行的荟萃分析提示，他汀治疗使糖尿病风险增加9%。另一项纳入29 项研究、6 万余例受试者的网络荟萃分析[Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016, 25(10): 1131]提示，他汀可显著增加受试者发展为糖尿病的风险达12%。

值得指出的是，与其他的他汀药物不同，匹伐他汀对于新发糖尿病的影响为中性。J-PREDICT研究[Clin Investig Arterioscler 2015,27(3): 148]甚至提示匹伐他汀可减少糖耐量异常患者发展为糖尿病的风险。纳入15 项研究的荟萃分析[Atherosclerosis 2015, 241(2):409]提示，匹伐他汀对血糖、HbA1c、新发糖尿病的影响与安慰剂相比无显著差异（图）。

认知功能

虽然有病例报告及少量临床研究指出他汀对患者的认知、记忆等存在负面影响，但大规模临床研究及荟萃分析并未发现他汀与认知功能存在相关性，有待进一步研究。美国国家脂质协会（NLA）同样指出目前证据提示他汀与认知障碍无相关性。

肿瘤

PROSPER研究曾显示，普伐他汀治疗组患者新发肿瘤风险增加25%，引发了学界对于他汀与肿瘤风险的关注。但此后的大规模荟萃分析显示他汀与包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等在内的众多肿瘤并无相关性，推测肿瘤可能与较低低密度脂蛋白胆固醇水平相关，并非他汀所致。

对于他汀的不良反应风险，国内外指南均以积极的态度给予了处理意见。

如针对肝功能异常，《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》（以下简称中国指南）指出，绝大多数人对他汀治疗耐受性良好。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天（门）冬氨酸氨基转移酶（AST）升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3 倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。

由于我国约有2000万人罹患慢性乙肝，他汀的肝脏安全性仍最值得临床医生关注，故国家食品药品监督管理总局（CFDA）并未照搬FDA对于他汀不需常规监测肝酶的推荐。《他汀类药物安全性评价专家共识2014》也指出，患者应在他汀治疗开始后4~8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6~12个月复查1次。

2014 年NLA《以患者为中心治疗血脂异常指南建议书》（以下简称美国指南）提及，他汀治疗增加的糖尿病风险主要集中于具有糖尿病高危因素如代谢综合征的患者中，建议在开始他汀治疗及治疗1年后监测患者血糖及HbA1c水平，并嘱患者加强生活方式管理以降低糖尿病及ASCVD风险。

欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉硬化学会（EAS）《血脂异常管理指南》（以下简称欧洲指南）指出肌痛症状通常较为模糊，很难确定其与他汀类药物治疗的关联。ASCVD 高风险患者出现肌痛时，必须明确诊断才停用他汀，以免患者损失他汀治疗的获益。中国指南则指出需有明确诊断时才考虑停用他汀，即若患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减少他汀剂量或停药。

目前已有充足的循证医学证据提示他汀治疗对于ASCVD患者获益明确，且此种获益远远大于他汀的某些不良反应风险。在临床实践中，应遵循相关指南推荐，在评估患者获益/风险比后给予及时、足量的他汀治疗，并对患者进行必要的随访、监测以便及时发现不良反应，确保患者的临床获益。

当然，在制定治疗策略时，也应考虑中国人群的特点，如对他汀治疗更敏感、耐受性较西方人群更差（如纳入超万例中国患者的HPS2-THRIVE 研究提示中国患者应用他汀后不良反应风险较西方人群更高，肌病或肝酶升高比例约为欧洲患者的10倍，新发糖尿病风险也更高）等，遵循个体化原则，根据患者危险因素选择合适的他汀种类和剂量。