2020年7月30日，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（商品名：先必新）正式上市，这也是近五年来全球首个获批的脑细胞保护药物。今年6月24日，中国卒中学会第九届学术年会暨天坛脑血管病会议2023（CSA&TISC 2023）上正式发布了《中国脑血管病临床管理指南（第二版）》[4]，该指南推荐依达拉奉右莰醇应用于改善AIS患者临床结局（IIa类推荐，B级证据），这一举措意味着“脑细胞保护”的卒中治疗理念已经获得国内认可。
理念为先，“脑细胞保护”替代“神经保护”，开启卒中治疗新篇章
既往“神经保护”定义为增强脑神经元和胶质细胞的细胞体对缺血过程的耐受性，最终促进功能恢复[4]。当脑组织发生缺血事件时，兴奋性毒性损伤和离子稳态失衡、氧化应激、细胞凋亡性死亡以及炎症是缺血脑组织中主要的细胞死亡机制[5]，神经血管单元（Neurovascular unit, NVU）主要由血管内皮细胞、基底膜、周细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞组成[6]。
在脑缺组织血过程中，神经系统功能所涉及的神经元、神经胶质细胞、内皮细胞和周细胞等脑组织均受到不同程度的损害，即神经血管单元作为一个功能性整体在脑缺血过程中受到严重影响，因此在理念上，“神经保护”已经无法解释脑内易受缺血性卒中损伤或死亡的所有细胞类型。
在药物研发阶段，以往的神经保护剂只能针对缺血级联反应的单一环节，保护对象多局限于神经元，不能实现对神经血管单元的整体保护，因此既往的神经保护药物往往只能止步于动物实验阶段，或在临床研究中失利。
神经保护剂屡屡面临失败，这一治疗方向何时能够迎来转机呢？2019年，第十届美国卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）上提出了“再灌注时代的脑细胞保护疗法”，指出治疗及药物研发理念应从“神经保护”向“脑细胞保护”概过渡，突破既往“神经保护”的局限性，跃迁为对于“神经血管单元”结构整体的保护。在关注神经元的同时顾及星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元周围的大脑支持结构等，进行“多靶点”干预，以减轻或阻止损伤或疾病进展。
依达拉奉右莰醇注射用浓溶液是一种复方制剂，由依达拉奉和右莰醇两种活性成分组成，以4:1的科学配比联合应用时能够最大程度上阻断脑组织缺血后自由基爆发与炎症损伤的互生循环，通过多机制协同增效保护神经血管单元[7,8]。
图1 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液作用机制
良好的疗效与安全性，成为依达拉奉右莰醇被指南推荐的有力依据
2021年2月16日，美国心脏/卒中协会（AHA/ASA）官方期刊《STROKE》杂志在线全文发表了依达拉奉右莰醇Ⅲ期临床（TASTE）研究的结果，这是一项随机、双盲、阳性对照的III期研究，在48个中心纳入近1200例AIS患者，检验依达拉奉右莰醇注射液治疗AIS疗效是否优于依达拉奉。
结果显示，与依达拉奉对比，依达拉奉右莰醇以1.42的优势比（OR）显著提高了AIS患者第90天功能独立（mRS 0~1分）的比例。在第14天NIHSS评分较基线改变值上，依达拉奉右莰醇组同样显著优于对照组（-2.94 vs -2.54，P=0.01），在安全性上，两组之间总体不良事件及严重程度、不良反应、严重不良事件、不良事件导致的死亡和不良事件导致的停药发生率相似，没有显著性差异[9]。这一结果代表了中国创新药在该领域的一次突破，更是为全球脑细胞保护药物的研发注入了一针“强心剂”。
图2 依达拉奉右莰醇治疗第90天mRS评分0~1分比例显著优于对照组
此外，一项阿替普酶联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中疗效研究显示，40例AIS患者静脉溶栓后应用依达拉奉右莰醇后NIHSS评分、BI指数、mRS评分较对照组均明显改善，同时患者血清TNF-α、IL-1β、iNOS水平均明显降低[10]。
基于TASTE研究的阳性结果，在最新发布的《中国脑血管病临床管理指南（第二版）》上新增了关于依达拉奉右莰醇的推荐[3]：在基础及临床前研究中有证据提示神经-血管-脑细胞保护治疗可能受益，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液能进一步改善AIS患者的临床结局（IIa类推荐，B级证据）。
2021年，在TASTE研究达到阳性结果之后，2022年继续开展了TASTE-2研究，这项由首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授牵头发起的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验，是国家神经系统疾病临床医学研究中心设计、组织实施的大型临床研究，主要目的是评估依达拉奉右莰醇注射液在接受再灌注治疗（桥接治疗或直接血管内治疗）的AIS患者中的疗效和安全性，主要终点为90天mRS 0~2分的患者比例。据悉，今年5月TASTE-2研究已完成最后一例受试者的随访，研究结果即将揭晓，为今后脑卒中诊疗指南的更新再添高级别循证医学证据。
结语
在全球卒中领域众多学者的共同努力下，卒中诊疗在急性期再灌注治疗、二级预防、神经康复研究等方向取得了显著进步，给患者带来更大获益的同时也对后续临床试验提出了更高的要求。“脑细胞保护”代替“神经保护”理念的升级更是卒中领域的重大进步，但未来仍需开展更多临床研究、研发更多脑细胞保护药物以持续验证这一理念。在临床实践中，从全程管理的思路出发，通过改良或完善药物剂型，如从注射用药到口服制剂（如舌下片）等方面为患者提供更多兼具疗效与安全性的药物。
参考文献：
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